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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
童心相交两岸 “小天使”架金桥******
海峡两岸和平小天使互访交流30周年——童心相交 两岸“小天使”架金桥
【《中国新闻》报记者 程小路 报道】30年前，中华全国台湾同胞联谊会(简称全国台联)与台湾中华企划人协会携手，共同发起一项青少年交流项目——两岸和平小天使互访交流活动。从1992年到2022年，共举办了35次互访交流，涉及数万名两岸同胞。
参与活动的2400多名“小天使”中，有很多人已长成“大天使”，与对岸小朋友一起玩耍的快乐时光，成为打破隔阂、增进了解的机缘。台海时有风雨，“天使”们的友情却历久弥坚。孩子、家长、老师、组织者……每一个参与其中的人，30年后依然在接力传递血浓于水的同胞情谊，散播爱与和平的种子。
去年7月11日，2022年海峡两岸和平小天使交流活动开营仪式暨海峡两岸和平小天使交流活动30周年纪念仪式在中国科学院南京地质古生物研究所举行。(全国台联文宣部供图/《中国新闻》报 发)“小天使”长大友情在延续
1月10日下午，一场主题为“童心同梦”的海峡两岸和平小天使互访交流30周年座谈会在位于北京市朝内大街的“台胞之家”(全国台联办公楼)举行。最早的活动组织者和近年加入的青年工作人员分享自己陪伴“小天使”成长的感受，畅叙希望。
“我是翁林宇，来自台北。第一次到大陆是1992年参加海峡两岸和平小天使活动，现在仍能回想起第一次到北京访问交流时的兴奋期待。”座谈会上，已迈入不惑之年的第一届台湾“小天使”翁林宇通过视频发来感言。
1992年8月，9岁的翁林宇和100多个小伙伴作为首批台湾“小天使”来到北京，他们参观了故宫，登上了长城，还去涿州影视城参加了央视中秋晚会的录制。
一个月后的9月29日，第一届大陆“小天使”抵达台湾。带队的时任中国儿童少年活动中心主任勾德元在桃园机场对蜂拥而来的台媒记者们说，“两岸多多交流，才能增进彼此的了解，只有相互了解，才能建立起深厚情谊”。
那一次台湾之行，大陆的20多个孩子住进当地接待家庭，和台湾的“兄弟姐妹”一起参观台北故宫，去阿里山看日出，还见到了红遍华语音乐圈的偶像组合“小虎队”。当时两岸没有直航，一行人在香港转机时，还在机场偶遇围棋大师聂卫平。
10月4日，在时任台北市长黄大洲举行的欢送晚宴上，勾德元感叹：“青山一道同云雨，明月何曾是两乡。我们海峡两岸是云雨相同，明月共睹，两乡是一乡。”
丰富的交流活动、高规格的接待和偶然的“奇遇”被定格在照片里，也成为两岸孩子的美好回忆。首届“小天使”成功举办，这架“童”心相交的金桥也由此搭建起来。
“如果没有参加活动，我不会同大陆‘小天使’建立难能可贵的友谊，也不会触发对大陆历史文化的浓厚兴趣，更不会来此深造发展。”翁林宇说，他后来进入北京大学深造，并留在大陆工作、生活，现在是上海一家台企的员工。翁林宇在“小天使”活动中结识的大陆小伙伴汤康敏也发来视频感言。同在上海打拼的两人时常联络，儿时的友情延续至今。
1月10日，由全国台联主办的海峡两岸和平小天使互访交流30周年座谈会在北京举行。(全国台联文宣部供图/《中国新闻》报 发)台湾“小天使”首次来大陆不亚于“费翔旋风”
对于现在很多大陆家长来说，利用假期带孩子出境“游学”并非难事。但上世纪八九十年代，两岸“破冰”之初，民间交流除了要克服交通不便，还要面临来自台当局的压力。
“小天使”活动创办人、时任台湾中华企划人协会理事长翁林澄曾回忆，当时岛内规定参加两岸交流活动的学生必须是高中生以上，这使第一批大陆“小天使”来台湾的活动一度陷入僵局，后来他们“动用一切可以动用的资源”，才终于获批成行。
当时，全国台联作为主办单位，未被台当局批准入台，年近六旬的勾德元只能独自担起带队的重任。首次赴台的28个大陆“小天使”成了岛内媒体追逐的对象，勾德元在这十几天里时刻紧绷神经，担心孩子们有什么闪失。首次大陆“小天使”赴台活动过去近20年后，勾德元还清楚地记得，回到北京把孩子们平安交给他们的父母后，“我们几个大人相拥而泣，终于可以放松了！”
翁林澄与勾德元已经故去。“小天使”活动的另一位开辟者、时任全国台联文宣部部长焦万曼来到座谈会，与接棒参与该项目的年轻后辈们分享当年盛况。她清楚地记得，首届活动近150名台湾小朋友来北京，在大陆产生的效应不亚于“费翔旋风”。此后30年，一批批少年儿童穿越台湾海峡，持续传递着民间情谊。
“三十而立”新起点交流活动将展现新特色
从1992年到2022年，30年间，海峡两岸和平小天使互访交流活动共举办交流活动35次，直接参与其中的两岸“小天使”超过2400人，涉及2000多个家庭、数万名两岸同胞。
座谈会上，全国台联党组书记、副会长纪斌列出上述数据。他说，“小天使”活动开两岸中小学生互访交流之先河，如今“三十而立”，面对疫情带来的新挑战，面对两岸形势的新变化，活动将与时俱进，让“小天使”活动展现时代进步新特色。比如近两年邀请“小天使”到南京、厦门，聚焦科技主题，让他们在快乐中学习，在学习中成长。
台湾中华企划人协会名誉理事长温明正也在视频发言中表达了对未来的希冀：“播种希望，看见未来，希望活动持续举办，让和平的种子跨越海峡生根发芽。”
30年间，两岸交流虽偶有波折，但民间交往的大门开启后便再也不会关上。全国台联原副会长史茂林说，“小天使”活动取得的丰硕成果是两岸主张和平统一人士共同努力的结果。“无论环境多么严峻，都无法改变两岸一家亲的事实。无论困难多么复杂，都无法阻挡两岸民众交流融合的心声。”(完)(《中国新闻》报)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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