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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

王斑：演员要为角色代言******

　　【文艺人物志】

　　光明日报记者 郝泽华

　　《雷雨》中的周朴园、周萍，《北京人》中的曾文清，《我们的荆轲》中的荆轲……他跑过无数龙套，演绎过大量让观众印象深刻的角色。2007年，他凭借《雷雨》获得中国话剧金狮奖，2013年又凭借《我们的荆轲》获得中国戏剧梅花奖。成绩的背后是他30多年的勤勉与付出。他说：“人们都喜欢‘神来之笔’，其实‘神来之笔’都是从潜移默化的积累中来的。”

王斑 光明图片

　　天空湛蓝澄澈，气温悄然转冷。北京人民艺术剧院的排练厅里，一桌二椅摆开，两名演员轻装上阵，话剧《香山之夜》正在排练。“我们的事业是正义的，正义的事业，是任何敌人也攻不破的。”北京人民艺术剧院演员王斑正用湘潭话流利地讲着台词。身披灰色外套，手中一杯浓茶，指间一支香烟，省去专业的妆造，走出舞美的修饰，仅朗声谈笑间，王斑饰演的毛泽东便已有了几分伟人的神韵。

　　王斑正在排演的话剧《香山之夜》，聚焦1949年4月23日人民解放军解放南京这一重大历史时刻，以毛泽东在香山双清别墅的内心活动为主线，将不同时空的人物放在同一戏剧场景里，展开了一场充满艺术想象力的“超时空对话”。王斑收放自如的表演背后，是其作为一名演员对于表演事业的孜孜以求、躬耕不辍。

　　作为北京人艺第一次出演毛泽东舞台艺术形象的演员，王斑深感肩上的责任与使命：“我到人艺三十多年了，演了那么多角色，都是在为这样的人物做铺垫。”排练厅墙上“戏比天大”四个大字，与王斑遥遥相望。

　　1971年出生于河南郑州的王斑，16岁踏进中央戏剧学院表演系的大门，成为中戏87级表演班年纪最小的一个。中戏毕业后，王斑进入北京人艺，扎根于人艺剧场，如今已是第31年。《雷雨》中的周朴园、周萍，《北京人》中的曾文清，《我们的荆轲》中的荆轲……在北京人艺的舞台上，王斑跑过数不清的龙套，也演绎过不少让观众印象深刻的角色，收获了许多掌声与赞誉。2007年，王斑凭借《雷雨》中的表现获得中国话剧金狮奖表演奖，2013年，他又凭借《我们的荆轲》获得第26届中国戏剧梅花奖，这也是中国戏剧表演艺术的最高奖。种种成绩的背后，是王斑始终如一的勤勉与努力。

　　在《香山之夜》中，为了让自己饰演的毛泽东尽可能形神兼备，王斑下了不少苦功夫。“演毛泽东这样的人物需要做很多功课，要了解各大历史事件，以及人物在事件中的状态和心理，还要体会人物的精神境界。”在准备阶段，王斑把《毛泽东选集》摆在床头，每天清晨都念上几段。讲到这里，王斑笑了笑：“人们都喜欢‘神来之笔’，其实‘神来之笔’都是从潜移默化的积累中来的。”为了讲好湘潭话，王斑专门托人用湘潭话将剧本中毛泽东的台词全部录了一遍，自己逐句跟着学。此外，他还几次前往香山双清别墅，徘徊在房屋、小径、草木间，将双清别墅白昼与夜晚的样子一一刻入脑海，不断揣摩毛泽东在此间的心绪与感受。

　　“我不是特型演员，为了演好这个角色，我需要进行一些外形的改变，尽量靠近56岁的毛泽东。那时他正值盛年，身材比较魁梧。”为此，原本体型偏瘦的王斑开始有计划地增重。但他清楚，仅仅塑造好外形是远远不够的：“演员是一个传递者。演好毛泽东，难的不是外形上的接近，而是如何传递他的思想。”

　　“演员饰演角色，一定要为角色代言。角色的音容笑貌、行走坐卧，我都要反复揣摩，思考观众能否接受。”在《香山之夜》中，王斑有一段朗诵毛泽东《沁园春·雪》的表演。每每王斑朗诵完毕，观众都会报以热烈掌声。那段朗诵花费了王斑不少心血。最初，王斑打算以洪亮、优美的声音完成朗诵。但某一天，王斑意识到：“这不是香山之夜毛主席的朗诵状态。”面对记者的疑惑，他解释道：“《沁园春·雪》是毛主席写的词，我在舞台上朗诵时是第一人称，于是我使用了一些方言。”后来，王斑又琢磨，这段朗诵不该是一气呵成，而应该在不断思考中、在与现实呼应的过程中进行，后来他想明白了：“毛主席朗诵这首词时，心中装着的江山其实就是人民。”

　　在诠释角色的过程中，王斑也和伙伴们走过一些弯路。“经典是需要不断打磨的。”他坦言，一开始，两位演员的动作设计都相对繁琐，一段戏里满是手势和动作。但慢慢地，王斑和饰演蒋介石的演员方旭认识到“好钢要用在刀刃上”，化繁为简，只在关键的时候用一些典型动作，反倒产生了画龙点睛的效果。

　　当《香山之夜》在北京怀柔演出结束时，观众纷纷起立鼓掌。那一刻，聚光灯下的王斑热泪盈眶。他深知掌声背后的复杂性——那一方面来自观众对毛主席的敬仰和爱戴，另一方面也是观众对演员表演的认可。

　　“其实我很想把这个戏一直演下去，演一辈子，那将是多么光荣的一件事啊。但那是不可能的，我还要去接触其他角色。”王斑坦言，演员总是在各种角色中跳来跳去，这是很幸福的事，但有时也会给演员带来一些负担，因为角色会“附体”在演员身上，比如，饰演毛泽东那段时间，身边的朋友会感叹：“你的眼神好像毛主席啊！”王斑听后很开心，但又有些焦虑，担心自己一直带着毛主席的眼神，就没法演别的角色了。“演员的人生与各种角色交织在一起，我们的生活实际上一直是一个‘提起来’，然后再‘放下’的过程。”

　　日光西斜，戏已散场。王斑把灰色的外套认真穿好，顺次系上一粒粒扣子，缓步走出排练厅。无形的聚光灯、荣誉与喝彩之外，王斑再一次回归坦诚、真实、谦逊的自我。舞台的大幕一次次拉开又落下，帷幕开合之间，王斑不断体味着作为演员的“进入”与“回归”。

　　《光明日报》（ 2022年12月21日 13版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）